淺談女性生殖內分泌系統－荷爾蒙的控制，卵子生成與濾泡發育

（男性部分可參考：淺談從男性生殖內分泌系統到受精過程）

在討論女性不孕症前，先來簡單了解一下女性生殖內分泌系統。

荷爾蒙的控制（Hormonal Control）

下視丘(Hypothalamus)，位於第三腦室底部，向下延伸形成漏斗核(Infundibular nuclei)（參考圖一），此部位是作為與腦下垂體聯繫的橋梁，負責許多促進性激素（參考圖二例如：促性腺激素釋放激素(GnRH)）並且經門脈血管(Portal blood vessel)送到腦下垂體前葉(Anterior Pituitary)，腦下垂體前葉會分泌促黃體素(Luteinizing Hormone, LH)與促濾泡激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH)經由血液到卵巢(ovary)去作用。

 

圖一（左）　漏斗核　圖片來源：https://bhavanajagat.com/2011/10/22/food-and-spirituality-prevention-of-obesity/
圖二（右）各種促進性激素　圖片來源：http://droualb.faculty.mjc.edu/Course%20Materials/Physiology%20101/Chapter%20Notes/Fall%202011/chapter_6%20Fall%202011.htm

GnRH神經元是以不同頻率與震幅進行脈衝釋放；脈衝波越頻繁，越偏向FSH分泌，反之則LH分泌，會因為脈衝釋放與或是持續分泌，影響促性腺激素的分泌，

可以分為兩種：

• Up-regulation：間歇性分泌使受體得以結合進入細胞反應與回到表面受續發的刺激，且有自我增加受體的現象，可使反應受體逐次增加。
• Down-regulation：持續分泌或是外來的類似物將受體大量佔據，初期可造成大量刺激促性腺激素分泌，但長期作用因受體不足而成抑制現象。
• 這兩種調節的方式會用於之後不孕症，子宮內膜異位或是子宮肌瘤的治療。

 

另外GnRH神經元又受到中樞神經系統神經傳導物質像是：正腎上腺素（與神經系統相關），多巴胺，腦內啡（壓力狀態下會活絡腦內啡系統，抑制多巴胺形成，使泌乳激素提高同時抑制性腺功能），血清張力素，與黑色素抑制素的影響。

FSH會作用於濾泡的顆粒細胞（Granulosa cell）（參考圖三），使其成長並活化內部的芳香轉化酶（Aromatase），將外圍鞘細胞（Theca cell）所傳過來的雄性素（Androgen）轉化為雌激素（Estrogen），雌激素可以幫助顆粒細胞製造更多FSH受體，使細胞對FSH更敏感，進行有絲分裂，便會慢慢由初期濾泡（primordial follicle）發育為腔室濾泡（Antrum follicle）。

圖三　激素的調節　圖片來源：http://slideplayer.com/slide/4878971/16

接著除了上述過程，也開始製造LH受體，隨濾泡漸漸成熟，LH受體增加，濾泡後期濾泡液內會含有黃體素，同時有大量纖維蛋白溶解活化劑出現，此外LH也會導致濾泡周圍的平滑肌收縮造成排卵。（參考圖四）

圖四　激素之間的變化　圖片來源：https://biology.stackexchange.com/questions/48007/why-do-fsh-and-lh-hormones-drop-in-diagram-when-maturing-follicle-and-does-size

 

卵子生成（Oogenesis）

在胚胎發育過程中，由原始生殖細胞分化成卵原細胞（Oogonia）（參考圖五），許多卵原細胞體積增大，漸漸形成初級卵母細胞（Primary oocyte），開始進入減數分裂的前期，經由母體促性腺激素的作用，形成生長濾泡，出生後初級卵母細胞受到濾泡細胞（Follicular cells）分泌的oocyte maturation inhibitor（OMI）的抑制，處在第一減數分裂前期－中期的靜止期（稱為核網期Dictyotene），到青春期開始受到FSH、LH的刺激，每個月會有有一個初級卵母細胞完成第一減數分裂，形成次級卵母細胞，並停留於第二減數分裂的中期，直到受精後，第二減數分裂才得以繼續完成形成卵細胞。

由圖六可以看到卵原細胞（Oogonia）由經歷有絲分裂或快速增殖。估計數量從胚胎發育第7的43740到第9週迅速上升到148785，至胚胎發育14-15周至550萬。到胚胎發育28周，有絲分裂結束，速度快卵泡閉鎖（變性）， 胎兒生出後約有100萬個卵母細胞，到青春期剩下只有30萬到40萬個卵母細胞，18-24歲下降到15-16萬，25-31歲下降到62100一直保持到 32-38歲，在40-44 歲顯著下降到9600， 45-50更下降到六千多。在女性整個生殖過程中僅300-400顆左右卵母細胞將有經歷排卵，其餘的則經歷閉鎖。

 

圖五　卵子生成　圖片來源：http://bio1152.nicerweb.com/Locked/media/ch46/oogenesis.html

圖六　卵母細胞數量的變化　圖片來源：Acupuncture for IVF and assisted reproduction : an integrated approach to treatment and management

補充一些有趣的小知識：

• 卵的大小為0.1毫米，是體內最大的細胞（A human egg is 0.1 mm in size and is the largest cell in the body.）; 最小的為精子細胞。
• 卵對於體外受精（IVF）與胚胎發育有重要影響。
• 卵的品質與核和線粒體基因組以及卵巢所提供的微環境有關。

濾泡發育（Follicular development）

初級卵母細胞被結締組織包圍，形成一層扁平的濾泡上皮細胞，稱為濾泡原基或原始濾泡（Primordial follicle），當初級卵母細胞增大到直徑兩倍時，外層會發育成透明帶（Zona pellucida），形成初級濾泡（Primary follicle），在原始濾泡發育成 class 2濾泡前對促性腺激素的影響是獨立的（ this stage of development is
largely independent of gonadotrophic hormone influence.（這個階段花了約花了約300天））。(參考圖七圖八)

隨著初級濾泡的發育，顆粒層細胞增多，卵泡液與卵泡腔形成，透明帶發達，形成次級濾泡（Secondary follicule）（ class2-5級濾泡 （Class 2-5 follicles depend on gonadotro-
phins (in particular, FSH)尤其是FSH（這個階段需要55天）），開始對促性腺激素敏感，發育到最後體積增大，可突出於卵巢表面，形成成熟卵泡，又稱作格雷夫氏濾泡（Graafian follicle）。一個濾泡從開始生長到成熟需要八十五天或是三個月經週期。也有資料顯示從原始發育到排卵前期，需要大約一年的時間。

在女性在生殖期時，卵巢含有在不同的發育階段的濾泡。

要如何使在靜止期的初級卵母細胞恢復生長呢?

濾泡的發育有三個機轉：分別是募集（Recruitment），選擇（Selection），優勢化（Dominance）

1. 募集（Recruitment）：每個濾泡對於FSH的反應閾值不同，在上個週期末，黃體功能退化，血液中類固醇激素降低，導致FSH分泌增加，會使對其敏感的濾泡進入發育的軌道，此步驟稱為募集，約月經週期的第1-4天。
2. 選擇（Selection）：多數個濾泡，其中的一個得以發育為優勢濾泡，此步驟稱為選擇，發生在月經週期的5-7天，其他的濾泡則邁入閉鎖的狀況。（卵泡選自class 5 卵泡池（直徑2-5毫米））
3. 優勢化（Dominance）：走向閉鎖的濾泡型態與功能開始退化，被選擇的濾泡也發揮優勢作用，透過旁與自分泌的方式產生對其他濾泡發育不利的環境來抑制其他濾泡的發育，另外一方面被選擇的濾泡也可以透過分泌雌激素發揮機體與其他器官同步與協調作用，像是使子宮頸黏液增加性質改變以利精子通過。優勢卵泡發育得非常好，第2天達到6.9毫米，第7天達到13.3毫米，在第12天為18.8毫米。

 

圖七　濾泡發育　圖片來源：http://www.repropedia.org/primary-ovarian-follicle

圖八　卵泡發育的階段　圖片來源：Acupuncture for IVF and assisted reproduction : an integrated approach to treatment and management

排卵（Ovulation）

排卵前會有許多機制改變，濾泡周圍血管擴張，通透性增加，濾泡頂部薄弱，LH高峰後導致濾泡液與顆粒細胞的纖維蛋白融酶原升高，會使濾泡變得更加薄弱，也會使得前列腺素增加（PGE2, PGF2和PGI2），這些激素會參與血管變化或是周圍肌肉收縮。

補充一些有趣的小知識：

• LH高峰發生在凌晨3點左右，三分之二的女性發生在午夜到早上八點這段時間。
• LH高峰約12小時會排卵。

整篇討論下來，發現整個生殖內分泌機制真的非常複雜與精細！

 

Reference：

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. The Developing Human
3. 不孕症及生殖內分泌學 生殖醫學會出版
4. 圖解婦科學　合記圖書出版
5. 圖解產科學　合記圖書出版