分類: 婦科

體外受精（In vitro fertilization）也就是試管嬰兒，常聽到大家說長療程或是短療程。

但怎麼樣算是長療程(long protocol)？又短療程(short protocol)呢？

圖一　IVF中使用的不同卵巢刺激方法　圖片來源：UpToDate－In vitro fertilization

所謂的長短，理論上是指是施打GnRH agonist(Leuprorelin柳菩林)時間的長短。但也有一種拮抗劑療程(antagonist protocol)，是在月經來潮時直接打排卵針，在適當的時候每日施打GnRH antagonist，打針的日程與短療程很像。

長療程方案

1. 在預計接受取卵的前一個月經週期的第21天用GnRH agonist(Leuprorelin柳菩林)，施用約兩週或直到down-regulation（E2<30 pg/mL），腦下垂體促性腺激素生成被抑制，在美國每日劑量為5 to 1 mg皮下注射。
2. Depot：將每日施打的短效GnRH agonist，改成長效針劑。在預計接受取卵的周期，前一個月的月經期間，通常是第二天或第三天，以達到讓卵巢休息的目的。這種療法較傳統長療程的打針數要少，但有些報告顯示長效型針劑，可能造成卵巢壓抑過度，而使得刺激卵巢的排卵針可能要增加用量。
3. 使用口服避孕藥：在開始IVF周期前使用，以便延長月經的發作，並阻止GnRH agonist對垂體分泌的初始的刺激作用。
4. 當刺激開始時，hMG（或FSH）以225-300IU /天的劑量皮下施用以刺激濾泡生長，GnRH agonist以較低劑量持續，以防止LH過早分泌升高。隨後根據濾泡生長（通過經陰道超聲測定）和血清雌激素濃度（顆粒細胞增殖的指標）調整hMG劑量。
5. 長療程所取得的卵子通常成熟度較為一致。而且發生提早排卵的機會較少，是值得信賴的療程。不適用的情形包括年紀較大，卵巢反應不佳，或卵巢提早老化等。

GnRH agonist flare protocol方案

在刺激反應不良的患者中，GnRH agonist可以與卵巢刺激一起施用，使得垂體的初始(agonistic)反應可用於卵巢刺激。

這個方案開始於自發性月經第三天或是最後一顆口服避孕藥後三到五天後開始，使用低劑量的40 mcg的柳菩林（low-dose of leuprolide, 40 mcg twice daily, started on day 3 of bleeding or three to five days after the last oral contraceptive pill），加上450 IU的FSH or hMG。

GnRH antagonist (short) protocol拮抗劑療程(短療程)方案

1. 因為GnRH antagonist可以使腦下垂體快速脫敏（desensitization），如果使用GnRH antagonist，則不需要用agonist進行預處理，可在月經時或經口服避孕藥使用後，開始進行刺激，當濾泡大（通常最大直徑> 14mm）時，施用GnRH antagonist，可以減少過早排卵的風險。
2. 一些療程會在特定的周期天（通常是第7天）施用GnRH antagonist。然後持續每天注射直到給予hCG。

觸發排卵(Triggers for ovulation)

當濾泡成熟（兩個或更多個平均直徑為18mm或更大的卵泡和每個共同優勢卵泡的血清雌二醇水平為200pg / ml）便會給予hCG進行觸發排卵。

重組hCG的劑量為250 mcg與尿液提取的hCG（5000〜10,000IU）相當，重組和尿液提取的在臨床上結果沒有差異。

但hCG的半衰期長，要小心卵巢過度刺激症候群（Ovarian Hyperstimulation Syndrome）

（可參考：淺談女性生殖內分泌系統－荷爾蒙的控制，卵子生成與濾泡發育與誘導排卵（Ovulation Induction）兩篇文章）

Reference：

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. UpToDate－Overview of ovulation induction
3. UpToDate－Ovulation induction with clomiphene citrate
4. UpToDate－In vitro fertilization
5. 不孕症及生殖內分泌學　生殖醫學會出版
6. 卵巢過度刺激症候群之診斷與治療　家庭醫學會

 

 

 

在不孕的夫婦中有18-25％與排卵障礙相關，世界衛生組織（WHO）將不同種類的排卵障礙分為三類：（整理在圖一）

（排卵機制可參考：淺談女性生殖內分泌系統－荷爾蒙的控制，卵子生成與濾泡發育）

圖一　排卵異常的分類　由UpToDate－Overview of ovulation induction整理

有些學者除了這三類外另外將高泌乳素血症造成的無排卵（Hyperprolactinemic anovulation）列為第四類，佔無排卵婦女的5％至10％，因為高催乳素血症抑制促性腺激素分泌，可使用多巴胺激動劑（dopamine agonists），Bromocriptine，進行治療，起始劑量為每日1.25mg，使用劑量可每周以1.25mg往上加，直到正常月經來潮，血清中泌乳激素（Prolactin）濃度在2-3週內顯著降低。副作用會有噁心，嘔吐，頭痛，姿勢性低血壓等。

如何誘導排卵（Ovulation Induction）？

可分為口服藥物與非口服藥物兩種。

口服藥物治療

Clomiphene citrate（商品名Clomid快樂妊錠 每顆50mg）

• 選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators (SERMs)），與雌激素受體結合的競爭性抑製劑，具有混合性激動劑（agonist）和拮抗劑（antagonist）活性。作用在下視丘，結合下視丘雌激素受體，阻斷雌激素的負回饋作用，使GnRH分泌增加，FSH與LH分泌增加，促進濾泡群發育。
• 通常在月經週期的第五天，50％的患者以每天50mg的劑量進行5天，若在第一個治療週期中不發生排卵，則劑量增加至100mg。此後，劑量以50mg的增量增加至150mg的最大每日劑量（100mg是美國食品和藥物管理局（FDA）批准的最大劑量，美國生殖醫學學會（ASRM）表明劑量> 100mg對臨床妊娠率幾乎沒有影響），若加到150mg，應進一步評估，最後一劑投藥後的五到十天排卵，可於投藥後的六到七天進行超音波監測。作用時間短，口服後51%會在5天之後排出。
• 副作用包含熱潮紅，腹脹，噁心嘔吐，乳房痛，頭痛，掉頭髮，造成卵巢過度刺激（OHSS）的情況不多，治療週期會導致子宮內膜薄，會影響胎兒著床。

Metformin

• 透過對高胰島素血症的修正，對PCOS的婦女可增加月經週期性和改善自發排卵。

Aromatase inhibitors (letrozole)

• 芳香酶抑制劑，阻斷雄性素轉成雌激素的過程（testosterone and androstenedione to estradiol and estrone），進而減少雌激素對垂體的負回饋機制，增加FSH分泌
• 於PCOS（BMI≥30kg / m2）的肥胖婦女，會將其作為第一線用藥（BMI <30 kg / m2以Clomiphene citrate做第一線用藥）

 

非口服藥物

脈衝式GnRH治療（PULSATILE GnRH THERAPY）

• 使用輸注幫浦（infusion pump）可以刺激內源性促濾泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）的產生（連續釋放則會降低其產生），靜脈注射（IV）途徑優於皮下途徑。為了模擬GnRH的正常脈衝釋放，脈衝間隔為60〜90分鐘。
• IV給藥每一脈衝5-10mg，注射部位要小心腫脹，疼痛或紅斑。

促性腺激素治療（GONADOTROPIN THERAPY）

• 從絕經後婦女的尿液中提取促性腺激素（人類絕經期促性腺激素human menopausal gonadotropins，hMG），其中黃體生成激素（LH）與促濾泡激素（FSH）的生物活性比例為1 ：1，以及純化的重組人類FSH（recombinant human FSH，rhFSH）
• 建議劑量頭五天以150IU肌肉注射或皮下注射之後依個別反應處理，若是有先使用GnRH促效劑做處理起始劑量為225IU，每日投予直到雌激素濃度超過100pg / mL，之後以相同劑量，並用超音波監視濾泡大小及數目，濾泡每天以2-3mm速度成長，當濾泡直徑為18mm或血清雌激素濃度為200pg / mL（734pmol / L），可給予hCG作為排卵觸發劑。(重組hCG的劑量為250 mcg似乎與標準劑量的尿液提取的hCG（5000〜10,000IU）相當。
• 如果存在三個或更多個大於15mm的卵泡，應停止刺激，以防止卵巢過度刺激症候群（Ovarian Hyperstimulation Syndrome）。

什麼是卵巢過度刺激症候群（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）?

當卵巢過度刺激，體內荷爾蒙造成卵巢腫大，使血管內皮生長因子增加造成血管通透性增加，導致體液由血管內流至血管外造成腹水，肋膜積水，四肢水腫，腹脹，噁心嘔吐，血管栓塞，腎功能受損等。（參考圖二）

圖二　卵巢過度刺激症候群病理機轉　圖片來源：家庭醫學會

造成此症候群的危險因子有以下：

• 年紀小於三十五歲
• 多囊性卵巢症候群
• 給予較高hCG
• 血中E2>4000 pg / mL
• 濾泡數>20個

圖三　卵巢過度刺激症侯群症狀與治療　由卵巢過度刺激症候群之診斷與治療整理

 

Reference：

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. UpToDate－Overview of ovulation induction
3. UpToDate－Ovulation induction with clomiphene citrate
4. UpToDate－In vitro fertilization
5. 不孕症及生殖內分泌學　生殖醫學會出版
6. 卵巢過度刺激症候群之診斷與治療　家庭醫學會

 

當在輸卵管壺腹部受精後，24小時開始進行有絲分裂，且藉由輸卵管蠕動和其內腔纖毛將受精卵推動移向子宮。隨著細胞分裂，24-36小時後形成二細胞，隨後每12小時分裂1次。四細胞，桑椹胚，在第四天時進入子宮腔，發育成中空的囊胚（參考圖一）。

（可參考：淺談從男性生殖內分泌系統到受精過程，淺談女性生殖內分泌系統－荷爾蒙的控制，卵子生成與濾泡發育，受精過程與早期胚胎發育這三篇文章）

圖一 　胚胎發育過程與時間　圖片來源： http://creditenhancement.us/implantation.html

著床機制（Implantation）

囊胚的外部的滋養外胚層（Trophectoderm），將形成胎盤和胎膜，內細胞群（Inner cell mass）未來會發育成胎兒的部分，內外細胞持續細胞倍增，空腔增大，透明帶會由擴大的囊胚外脫落（稱Hatching），脫落的24小時內（受精後約6天），囊胚植入子宮內層以獲得生長所需的養分。

排卵前LH驟升可在懷孕第三天使上皮增生轉為基質增質，這些基質充滿醣原（glycogen filled stromal cells），可供給囊胚養分，著床前雌激素的分泌，讓子宮內膜微血管通透性增加，囊胚移動到最佳位置（通常是子宮的中上至前上或後壁），進行三個步驟：

1. 接觸(apposition)：滋養外胚層與子宮腔上皮密切接觸。
2. 相黏(adhesion)：兩者緊密相連。
3. 穿入(penetration)：上皮被滋養外胚層侵入。

原始的滋養層細胞（progenitor cytotrophoblast cell）會分化成兩種細胞層：

1. 合胞體滋養層（外細胞層）（syncytiotrophoblasts (outer cellular layer)）：位於外側，為多核的原生質團，沒有明確的細胞分界。會分泌酵素溶解子宮內膜，指狀延伸的合體滋養層會穿過子宮內膜表皮後侵入母體的結締組織，使滋養層埋入子宮內膜且獲取養分。負責氣體，營養物質和廢物的運輸，以及調節胎盤，胎兒和母體系統的荷爾蒙激素的合成
2. 細胞滋養層（內細胞層）（extravillous cytotrophoblasts (inner cellular layer)）：位於內側，為一層單核的細胞，可分辨出一個一個細胞的結構。

著床後，胚球層（embryoblast）會出現一個小的空隙，即羊膜腔（amniotic cavity）。（參考圖二）

圖二　胚胎發育過程與時間　圖片來源： http://creditenhancement.us/implantation.html

Reference：

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. The Developing Human
3. UpToDate- Placental development and physiology
4. 不孕症及生殖內分泌學 生殖醫學會出版
5. 圖解婦科學　合記圖書出版
6. 圖解產科學　合記圖書出版

 

 

前面我們討論過生理性與病理性白帶，接下來我們來看看中醫是怎麼樣看的。

（可參考：裙底濕黏好羞澀－談女性白帶（上）－常見陰道感染）

古代有句俗語說：「十女九帶」，帶下病在女性是極為普遍的疾病。

帶下一詞，在中醫學中有三種含義：

1. 帶脈以下或裙帶以下之疾。
2. 生理性帶下，即潤澤女性生殖器之津液。
3. 帶下病，指帶下異常增多。

關於帶下的中醫記載

中醫最早出現帶下記載的，是秦漢時期《黃帝內經素問‧骨空論》所記載：「任脈為病，女子帶下瘕聚。」

隋《諸病源候論‧婦人雜病諸 候‧帶下候》：「風邪乘虛而入於胞，損衝、任 之經…致令胞絡之間，穢液與血相兼，連帶 而下。冷則多白，熱則多赤，故名帶下。」另外還有帶五色俱下候等等，將帶色與五臟病機病位做搭配。

《婦科經論》：「婦人帶下之疾，帶者，奇經八脈之一也，腰臍間圍身一周，如車帶焉，八脈俱屬腎經，人身帶脈，統攝一身無形之水，下焦腎氣虛損，帶脈漏下。」

《女科證治約旨》：「陰中有物，淋漓不斷，綿綿而下，即所謂帶也。」

元《丹溪心法》認為帶下病是胃中痰積流下，滲入膀胱。

明《萬氏女科‧白濁、白淫、白帶辨證》：「白帶者，時常流 出，清冷稠黏，此下元虛損證也…。白濁者， 隨小解而來，渾濁如泔，此胃中濁氣滲入膀 胱也…。白淫者，常在小便之後而來，亦不 多，此男精不攝，滑而自出。」對帶下病提出鑑別診斷。

清《醫宗金鑑‧婦科心法》帶下門，五色帶下總結所記載：「色青屬肝；色赤屬心；色黃屬脾；色白屬肺；色黑屬腎。」觀察帶下質地與顏色。

清《傅青主女科》：「夫帶下俱是濕症。而以“帶”名者，因帶脈不能約束而有此病，故以名之。蓋帶脈通於任、督，任、督病而帶脈始病。帶脈者，所以約束胞胎之系也。」《傅青主女科‧帶下》也分別以白、黃、赤、青、黑五色帶下。

帶下在中醫的病因病機

總結上述，可知帶下由津液所化，腎所藏瀉，賴脾氣運化，由任帶兩脈約束，在天癸作用下，布於子宮，潤澤陰道。

帶下病多屬於濕，內因與肝，脾，腎三臟相關，外因則與濕熱，飲食不節損傷脾氣，房勞手術影響任帶兩脈等有關。

病人來我們如何觀察？

首先必須排除一些婦科腫瘤的狀況。

接著觀察：

1. 帶下的量：量多屬濕，量少與陰血不足相關。
2. 帶下的顏色：色白屬虛證或寒證，色赤偏熱，色黃若淡偏脾虛，色黃若黏稠屬濕熱。
3. 帶下的質地：清稀偏水，屬虛，氣虛，陽虛（兼有冷感），質黏稠或豆腐渣樣偏熱，或濕熱下注。
4. 帶下的氣味：偏熱者味道較重，惡臭難聞，則屬濕毒重證。
5. 帶下伴隨的症狀：是否有陰道乾澀，搔癢，腰痠等症狀。

治療帶下的策略？

簡單地歸納如下，過多的以祛濕為主，脾虛者健脾除溼，升陽止帶，腎虛者補腎（又可分腎陰腎陽）收澀，濕熱者清熱祛濕健脾，熱毒者宜清熱解毒祛濕止帶；過少的以滋補肝腎陰精為主，佐以養血。

脾虛常使用完帶湯；脾虛濕郁化熱，可使用易黃湯；腎陽不足可選用內補丸，腎陰夾濕可選用知柏地黃丸，濕熱下注則可選用止帶方，若熱毒熾盛可使用五味消毒飲。

平常的食療可選用四神湯，內含蓮子、芡實、薏苡仁、茯苓、山藥、排骨或豬小腸，可健脾祛濕止帶；薏仁湯，薏仁利水滲濕排膿或是加入白果可收澀止帶；山藥蓮子湯等。

（外用部分則可參考：夏季該邊癢-談惱人的胯下癢）

希望大家都能有乾淨舒爽的裙底！

Reference：

1. 中醫婦科學
2. 婦科病中醫治療策略　人民軍醫出版社
3. 中醫治療帶下病例報告　中醫內科學雜誌第14卷第2期
4. 反覆性陰道感染　中醫婦科學雜誌第17期
5. 陰道炎的中醫防治
6. 帶下病病例報告　台灣中醫臨床醫學雜誌 2007：13(3)

 

 

 

 

 

 

讓我們繼續從精子談到卵子，從雌雄兩性配子結合來看新生命的產生。

（可參考：淺談從男性生殖內分泌系統到受精過程與淺談女性生殖內分泌系統－荷爾蒙的控制，卵子生成與濾泡發育兩篇文章）

受精(Fertilization)

我們分成精子與卵子兩大部分來看，兩者常會在輸卵管壺腹部（Fallopian tube ampulla）相遇。

精子部分

1. 副睪成熟：使精子具有活動力。
2. 使活動化（Capacitation）: 當精子穿過子宮頸黏液時會把精子表面的附著的物質剝掉，使精子新陳代謝增加，保持活潑，細胞膜的磷脂質與膽固醇成分改變。
3. 活化(Hyperactivation)：從靜止不動到活潑運動的狀態，因使活動化將精子細胞膜外移除，精子尾部的受體因暴露活化了G protein與蛋白激酶protein kinase，活化鈣離子通道，鈣離子流入細胞內刺激一系列反應，使精子尾部更有利，呈抽鞭式，頭部則依循著八字形前進。
4. 頂體反應（Acrosome Reaction）:頂體內含有多種強力水解酶，可以幫助精子穿過卵丘基質，反應發生時精子頭部外頂體和細胞膜發生多點癒合，釋放出頂體酶，與卵上透明帶上的ZP3結合引發頂體反應。
5. 精卵結合：穿過透明帶後，精子頭部首先與卵細胞膜結合，接著整個精子融合，進入卵細胞質內。

圖一圖二　精子受精過程　圖片來源：http://csls-text.c.u-tokyo.ac.jp/active/12_07.html

卵子部分

1. 卵子活化（Egg activation）：穿過透明帶後，精子頭部首先與卵細胞膜結合，接著整個精子融合，進入卵細胞質內，精卵結合後卵子便開始活化完成第二次減數分裂，形成卵子原核（egg pronucleus），精子的核也去凝縮（decondense）形成精子原核（sperm pronucleus），精卵融合數小時後，細胞骨架會將兩個原核拉近，原核外膜崩解，染色體混合在一起進行第一次有絲分裂，形成接合生殖體（Syngamy）。
2. 皮質反應（Corticol Reaction）：皮質顆粒中含有硫化多醣，過氧化酶等，當精卵結合後，會開始向外排出，散布到整個表面，阻止其他精子進入卵子。

圖三　精卵結合過程　圖片來源：http://csls-text.c.u-tokyo.ac.jp/active/12_07.html

 早期胚胎發育（Development of The Embryo）

受孕發生在輸卵管中，早期胚胎發育為細胞分裂期（Cleavage Division），受精卵通過輸卵管到達子宮腔會不斷重複分裂成一個細胞球體，當卵子受精後地一次分裂時間需要24小時才能形成雙細胞胚胎，之後分裂的周期就會變短大約18小時左右。

這個階段細胞會持續分裂，數目增加，但大小並未增加，會歷經合子，雙細胞期，一直到囊胚期（Blastocyst）整個胚胎大小才會增加。

細胞分裂期後會進入桑椹胚期（Morula），（在八細胞或是十六細胞時進入）大約是受精後三到五天，這時候胚與胚細胞緊密接合，繼續分裂之後，會把鹽類與水分打入細胞間隙形成空腔，進入囊胚層（Blastocyst）。

囊胚繼續分裂會分成兩部分：內細胞群（Inner cell mass）未來會發育成胎兒的部分與外部的滋養外胚層（Trophectoderm），將來形成絨毛膜部分。

圖四　早期胚胎發育　圖片來源：https://www.weforum.org/agenda/2015/03/why-egg-freezing-is-not-the-answer/

這些也會與後續討論不孕或是不孕的人工生殖技術息息相關唷！

Reference:

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. The Developing Human
3. An Introduction to Male Reproductive Medicine Edited by CRAIG NIEDERBERGER
4. Campbell-Walsh Urology, 11th ed.-Male Infertility
5. 臨床泌尿學 台灣泌尿科醫學會出版
6. 不孕症及生殖內分泌學 生殖醫學會出版
7. 圖解婦科學　合記圖書出版
8. 圖解產科學　合記圖書出版

 

 

 

（男性部分可參考：淺談從男性生殖內分泌系統到受精過程）

在討論女性不孕症前，先來簡單了解一下女性生殖內分泌系統。

荷爾蒙的控制（Hormonal Control）

下視丘(Hypothalamus)，位於第三腦室底部，向下延伸形成漏斗核(Infundibular nuclei)（參考圖一），此部位是作為與腦下垂體聯繫的橋梁，負責許多促進性激素（參考圖二例如：促性腺激素釋放激素(GnRH)）並且經門脈血管(Portal blood vessel)送到腦下垂體前葉(Anterior Pituitary)，腦下垂體前葉會分泌促黃體素(Luteinizing Hormone, LH)與促濾泡激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH)經由血液到卵巢(ovary)去作用。

 

圖一（左）　漏斗核　圖片來源：https://bhavanajagat.com/2011/10/22/food-and-spirituality-prevention-of-obesity/
圖二（右）各種促進性激素　圖片來源：http://droualb.faculty.mjc.edu/Course%20Materials/Physiology%20101/Chapter%20Notes/Fall%202011/chapter_6%20Fall%202011.htm

GnRH神經元是以不同頻率與震幅進行脈衝釋放；脈衝波越頻繁，越偏向FSH分泌，反之則LH分泌，會因為脈衝釋放與或是持續分泌，影響促性腺激素的分泌，

可以分為兩種：

• Up-regulation：間歇性分泌使受體得以結合進入細胞反應與回到表面受續發的刺激，且有自我增加受體的現象，可使反應受體逐次增加。
• Down-regulation：持續分泌或是外來的類似物將受體大量佔據，初期可造成大量刺激促性腺激素分泌，但長期作用因受體不足而成抑制現象。
• 這兩種調節的方式會用於之後不孕症，子宮內膜異位或是子宮肌瘤的治療。

 

另外GnRH神經元又受到中樞神經系統神經傳導物質像是：正腎上腺素（與神經系統相關），多巴胺，腦內啡（壓力狀態下會活絡腦內啡系統，抑制多巴胺形成，使泌乳激素提高同時抑制性腺功能），血清張力素，與黑色素抑制素的影響。

FSH會作用於濾泡的顆粒細胞（Granulosa cell）（參考圖三），使其成長並活化內部的芳香轉化酶（Aromatase），將外圍鞘細胞（Theca cell）所傳過來的雄性素（Androgen）轉化為雌激素（Estrogen），雌激素可以幫助顆粒細胞製造更多FSH受體，使細胞對FSH更敏感，進行有絲分裂，便會慢慢由初期濾泡（primordial follicle）發育為腔室濾泡（Antrum follicle）。

圖三　激素的調節　圖片來源：http://slideplayer.com/slide/4878971/16

接著除了上述過程，也開始製造LH受體，隨濾泡漸漸成熟，LH受體增加，濾泡後期濾泡液內會含有黃體素，同時有大量纖維蛋白溶解活化劑出現，此外LH也會導致濾泡周圍的平滑肌收縮造成排卵。（參考圖四）

圖四　激素之間的變化　圖片來源：https://biology.stackexchange.com/questions/48007/why-do-fsh-and-lh-hormones-drop-in-diagram-when-maturing-follicle-and-does-size

 

卵子生成（Oogenesis）

在胚胎發育過程中，由原始生殖細胞分化成卵原細胞（Oogonia）（參考圖五），許多卵原細胞體積增大，漸漸形成初級卵母細胞（Primary oocyte），開始進入減數分裂的前期，經由母體促性腺激素的作用，形成生長濾泡，出生後初級卵母細胞受到濾泡細胞（Follicular cells）分泌的oocyte maturation inhibitor（OMI）的抑制，處在第一減數分裂前期－中期的靜止期（稱為核網期Dictyotene），到青春期開始受到FSH、LH的刺激，每個月會有有一個初級卵母細胞完成第一減數分裂，形成次級卵母細胞，並停留於第二減數分裂的中期，直到受精後，第二減數分裂才得以繼續完成形成卵細胞。

由圖六可以看到卵原細胞（Oogonia）由經歷有絲分裂或快速增殖。估計數量從胚胎發育第7的43740到第9週迅速上升到148785，至胚胎發育14-15周至550萬。到胚胎發育28周，有絲分裂結束，速度快卵泡閉鎖（變性）， 胎兒生出後約有100萬個卵母細胞，到青春期剩下只有30萬到40萬個卵母細胞，18-24歲下降到15-16萬，25-31歲下降到62100一直保持到 32-38歲，在40-44 歲顯著下降到9600， 45-50更下降到六千多。在女性整個生殖過程中僅300-400顆左右卵母細胞將有經歷排卵，其餘的則經歷閉鎖。

 

圖五　卵子生成　圖片來源：http://bio1152.nicerweb.com/Locked/media/ch46/oogenesis.html

圖六　卵母細胞數量的變化　圖片來源：Acupuncture for IVF and assisted reproduction : an integrated approach to treatment and management

補充一些有趣的小知識：

• 卵的大小為0.1毫米，是體內最大的細胞（A human egg is 0.1 mm in size and is the largest cell in the body.）; 最小的為精子細胞。
• 卵對於體外受精（IVF）與胚胎發育有重要影響。
• 卵的品質與核和線粒體基因組以及卵巢所提供的微環境有關。

濾泡發育（Follicular development）

初級卵母細胞被結締組織包圍，形成一層扁平的濾泡上皮細胞，稱為濾泡原基或原始濾泡（Primordial follicle），當初級卵母細胞增大到直徑兩倍時，外層會發育成透明帶（Zona pellucida），形成初級濾泡（Primary follicle），在原始濾泡發育成 class 2濾泡前對促性腺激素的影響是獨立的（ this stage of development is
largely independent of gonadotrophic hormone influence.（這個階段花了約花了約300天））。(參考圖七圖八)

隨著初級濾泡的發育，顆粒層細胞增多，卵泡液與卵泡腔形成，透明帶發達，形成次級濾泡（Secondary follicule）（ class2-5級濾泡 （Class 2-5 follicles depend on gonadotro-
phins (in particular, FSH)尤其是FSH（這個階段需要55天）），開始對促性腺激素敏感，發育到最後體積增大，可突出於卵巢表面，形成成熟卵泡，又稱作格雷夫氏濾泡（Graafian follicle）。一個濾泡從開始生長到成熟需要八十五天或是三個月經週期。也有資料顯示從原始發育到排卵前期，需要大約一年的時間。

在女性在生殖期時，卵巢含有在不同的發育階段的濾泡。

要如何使在靜止期的初級卵母細胞恢復生長呢?

濾泡的發育有三個機轉：分別是募集（Recruitment），選擇（Selection），優勢化（Dominance）

1. 募集（Recruitment）：每個濾泡對於FSH的反應閾值不同，在上個週期末，黃體功能退化，血液中類固醇激素降低，導致FSH分泌增加，會使對其敏感的濾泡進入發育的軌道，此步驟稱為募集，約月經週期的第1-4天。
2. 選擇（Selection）：多數個濾泡，其中的一個得以發育為優勢濾泡，此步驟稱為選擇，發生在月經週期的5-7天，其他的濾泡則邁入閉鎖的狀況。（卵泡選自class 5 卵泡池（直徑2-5毫米））
3. 優勢化（Dominance）：走向閉鎖的濾泡型態與功能開始退化，被選擇的濾泡也發揮優勢作用，透過旁與自分泌的方式產生對其他濾泡發育不利的環境來抑制其他濾泡的發育，另外一方面被選擇的濾泡也可以透過分泌雌激素發揮機體與其他器官同步與協調作用，像是使子宮頸黏液增加性質改變以利精子通過。優勢卵泡發育得非常好，第2天達到6.9毫米，第7天達到13.3毫米，在第12天為18.8毫米。

 

圖七　濾泡發育　圖片來源：http://www.repropedia.org/primary-ovarian-follicle

圖八　卵泡發育的階段　圖片來源：Acupuncture for IVF and assisted reproduction : an integrated approach to treatment and management

排卵（Ovulation）

排卵前會有許多機制改變，濾泡周圍血管擴張，通透性增加，濾泡頂部薄弱，LH高峰後導致濾泡液與顆粒細胞的纖維蛋白融酶原升高，會使濾泡變得更加薄弱，也會使得前列腺素增加（PGE2, PGF2和PGI2），這些激素會參與血管變化或是周圍肌肉收縮。

補充一些有趣的小知識：

• LH高峰發生在凌晨3點左右，三分之二的女性發生在午夜到早上八點這段時間。
• LH高峰約12小時會排卵。

整篇討論下來，發現整個生殖內分泌機制真的非常複雜與精細！

 

Reference：

1. Obstetrics and Gynecology at a Glance
2. The Developing Human
3. 不孕症及生殖內分泌學 生殖醫學會出版
4. 圖解婦科學　合記圖書出版
5. 圖解產科學　合記圖書出版

 

 

「醫師，我的內褲總是濕濕黏黏的，穿較淺色的褲子，還可能透過去，真的很令人苦惱。」

在談陰道分泌物之前我們先來看看陰道的正常生理。

陰道正常生理

女性陰道非角質化上皮（nonkeratinized stratified squamous epithelium of the vagina）富含肝醣（glycogen），乳酸桿菌(Döderlein’s lactobacilli)將肝糖轉變成單糖，然後再將其轉化成乳酸（lactic acid），產生酸性陰道環境（pH 4.0至4.5），有助於維持正常的陰道菌群並抑制致病生物的生長。

鱗狀上皮也會受雌激素影響增後形成物理屏障，此外陰道周圍皮脂腺，汗腺，巴氏腺等腺體皆會分泌液體，有助於維持陰道清理。透過這些防禦機制，來防止感染。

正常生育年齡女性一天分泌1-4cc白色或透明無味液體，這種生理性分泌物成分是子宮內頸黏液分泌物、脫落上皮細胞、正常陰道菌落及陰道滲出液所構成。

隨著排卵期的來臨，子宮頸會產生許多水樣黏液，呈現鹼性，可保護精蟲，讓鹼性精液在陰道環境中具有緩衝作用，使精子順利地通過子宮頸進入子宮腔內。

（精液成分可參考：淺談從男性生殖內分泌系統到受精過程）

因此若是使用不適當的抗生素改變菌叢，陰道灌洗，性行為與殺精劑的使用改變陰道酸鹼值，或是更年期的荷爾蒙改變，皆會影響陰道分泌的情況。

常見的陰道感染有以下三種：
1. 細菌性感染（Bacterial Vaginosis）
2. 念珠菌感染（Vulvovaginal Candidiasis）
3. 陰道滴蟲感染（Trichomoniasis）

圖一　三種感染示意圖　圖片來源：http://www.brooklyngynplace.com/bacterial-vaginosis-obgyn-physicians-downtown-brooklyn-nyc/

圖二　三種感染的特色　由Obstetrics and Gynecology at a Glance整理

如何預防？

• 平常自身的衛生清潔（可以參考：夏季該邊癢-談惱人的胯下癢）
• 盡量避免接觸：減少發生性行為，以防交叉感染。
• 保持局部乾爽：穿著寬鬆保持患部通風，洗澡後擦乾身體再著乾淨內衣褲。
• 內褲切勿與襪子一同浸泡，清洗後最好日曬殺菌或煮沸消毒。

需不需要使用陰道沖洗？

正常陰道的酸性環境本身就有防禦機制，血液與精液pH值偏於鹼性，在生理期或性行為後，會使陰部環境變成鹼性，細菌較易入侵，但月經會在來後的二到三天慢慢下降，行為次數頻繁或經期較長的女性，如果擔心pH值下降較慢，也許可以考慮使用市售的弱酸陰部清潔劑，不然的話還是建議以清水清潔私密部位唷！（於106/8/20 中醫保健講座：夏季該邊癢-談惱人的胯下癢中提問）

Reference：

1. UpToDate—Approach to women with symptoms of vaginitis
2. UpToDate—Bacterial vaginosis: Clinical manifestations and diagnosis
3. Obstetrics and Gynecology at a Glance
4. 常見陰道炎診斷與治療－台灣家庭醫學醫學會

 

 

「醫師，昨晚小孩子卯起來吸還是大塞奶，請問中醫有沒有甚麼藥物可以幫忙?」

談中醫治療之前，我們先來看看為什麼會造成乳腺炎。

（乳房結構與乳汁分泌請參考：媽咪親餵的夢魘　談談乳腺炎（上）—乳房發育與乳汁分泌）

圖一 乳房的病理變化 由哺乳問題的診斷與治療 圖解指南整理

 

產婦產後若未能有效排出，將造成乳汁滯留（stasis），嚴重時會乳房腫脹，阻塞靜脈與淋巴系統的引流而導致水腫，稱為脹奶（engorgement）

脹奶會出現乳房疼痛、腫脹、皮膚發亮、變硬、發紅，有時會輕微發燒，但通常會在24小時內恢復，導致的原因有：

1. 嬰兒無法正確含住乳房（參考圖二三四），使嬰兒有效含住乳房能改善。
2. 吸奶時間受限制（餵奶不夠頻繁或採固定的頻率或時間餵奶），不要限制餵食的頻率或時間能改善。
3. 乳管阻塞，可以以手或擠奶器將乳汁排空。
4. 乳汁分泌過多。
5. 快速斷奶。
6. 乳房受壓迫（例如過緊的胸罩），減少壓迫能改善。

在乳汁生成第三期母乳會轉變成腺體自控乳汁分泌，由寶寶的吸吮排空乳房來決定乳汁生成的量，當乳汁排空情況不佳，乳汁分泌會減少。

除了上述的方式，也可以溫柔地按摩乳房以刺激乳汁流出，哺乳前熱敷乳房可減輕疼痛、促進乳汁排出，餵完奶後可用冷敷，以減輕腫脹、疼痛與血流量。

圖二　正確含乳方式　圖片來源：UpToDate

 

圖三四　餵乳姿勢　圖片來源：UpToDate

 

乳腺炎在產後三個月內發生機率為三分之一，造成乳腺炎的兩個主要原因為乳汁滯留與感染，乳腺炎可分為感染性與非感染性，當乳汁未能有效排出引起乳汁滯留時，可能會造成兩種結果：

1. 非感染性：乳汁內的發炎性的細胞素（cytokines，例如 interleukin-8）滲漏至乳管周圍之組織，可造成紅腫熱痛等乳房局部症狀。以有效排出乳汁做治療。
2. 感染性：乳汁滯留時有利於細菌生長的環境，造成感染，感染性的乳腺炎大都是細菌經由皮膚傷口（通常是乳頭受傷、破皮後）而進入乳管周圍的結締組織所引起的，以金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )最為常見，其中部份為methicillin-resistant Staphylococcus allreus (MRSA)，或（A族或B族溶血性）鏈球菌、大腸桿菌（ coli）。使用抗生素或止痛藥做治療。
3. 產後六周有5-11%可能變成乳房膿瘍，需要開刀引流。

圖五　乳腺炎症狀與分類　圖片來源：當代醫學

乳腺炎的中醫論述

乳腺炎在中醫古籍上稱為「乳癰」，癰即氣血窒塞而不通，與體表皮肉之間的急性化膿性疾患相關，其中產後好發之乳腺炎稱之「外吹乳癰」，又名「妬乳」、「吹乳」；（妊娠因胎氣旺上衝所致，稱之「內吹乳癰」）。

乳頭屬足厥陰肝經，肝主疏泄，調節乳汁的分泌；乳房屬足陽明胃經，乳汁為氣血所生化，源於水穀精華。病因病機可責之於：

1. 肝鬱：情志內傷，肝氣不舒，失于疏泄，使乳汁發生壅滯而結塊，鬱久化熱。
2. 胃熱：產婦坐月子時，食肥甘厚味而致陽明積熱，胃熱盛，導致氣血凝滯，乳絡阻塞。
3. 感染邪毒：嬰兒吸吮乳頭破損，感染邪毒，與蓄乳相搏於乳房。
4. 哺乳斷乳不當：乳汁充足婦人，突然斷乳，或嬰兒吸吮不盡，乳汁窒結成塊，鬱而化熱。

乳腺炎的中醫分期與治療

圖六　乳腺炎的中醫分期　由哺乳期乳腺炎，中醫藥研究論叢Vol.14 No.1 2011整理

圖七　乳腺炎的中醫治療原則　由哺乳期乳腺炎，中醫藥研究論叢Vol.14 No.1 2011整理

乳腺炎治療上可分為內治與外治，治療藥物如下：

圖八　乳腺炎的中醫治療　由哺乳期乳腺炎，中醫藥研究論叢Vol.14 No.1 2011整理

另外也有許多穴位與推拿按摩的方式：

穴位選擇：少澤，曲池，內庭，行間。

少澤：位於小指末節尺側，距指甲角1分處，可處理乳汁壅脹或是乳汁分泌不足的情況。

內庭：位足背第二、三趾間，趾蹼緣後方凹陷處。於足陽明胃經滎穴，可清瀉陽明熱邪。

行間：位於足背第一、二趾趾蹼緣後方赤白肉際處。肝經滎穴，可清肝瀉肝。

曲池：位於肘橫紋外側端；屈肘時當尺澤與肱骨外上髁連線的中點。手陽明經合穴，清上焦風熱，疏表退熱的主穴。

 

推拿按摩：先在患部塗上潤滑劑或先熱敷，建議先用五指由乳頭向乳房四周輕推，然後再由乳房四周沿乳腺管方向輕輕向乳頭按摩，輕提捏乳頭數次，以使積乳排出，適用於乳癰早期。已成膿者禁用。

祝新手媽媽們都能哺乳順利，遠離乳腺炎！

（關於初乳，母乳，與牛乳之間的差別，哺乳的好處。可參考：媽咪親餵的夢魘　談談乳腺炎（中）—初乳與成熟母乳）

Reference：

1. 哺乳問題的診斷與治療 圖解指南 王淑芳副教授編譯
2. 乳房膿瘍治療之回溯性探討，北市醫學雜誌　第 12卷　第1期，2015
3. 中醫治療「產後乳腺炎」病例報告，台灣中醫醫學雜誌　第8卷．第2期
4. 哺乳期乳腺炎，中醫藥研究論叢14 No.1 2011
5. 產後乳腺炎之中醫治療，北市中醫會刊21 NO.4
6. 產婦乳腺炎的預防護理及中醫治療，中醫婦科學雜誌第期17期

 

 

「醫師，寶寶一直哭，是不是母乳不夠寶寶吃啊？」

（乳房結構與乳汁分泌請參考：媽咪親餵的夢魘　談談乳腺炎（上）—乳房發育與乳汁分泌）

懷孕中期到產後兩天，是乳汁生成的第一期，這時候會產生初乳（colostrum），外觀因富含胡蘿蔔素呈現黃色到橘色，另外也是一種輕瀉劑可以對抗新生兒黃疸，慢慢在兩周後會轉為組成相對穩定的成熟母乳，比較起來初乳蛋白質含量約為成熟母乳含量的兩倍，碳水化合物和脂肪含量較低，能量含量較低。

圖一：成熟母乳與初乳的比較　圖片來源：UpToDate

產後第2-5天起，就進入乳汁生成第二期，會漸進的轉換成過度乳（Transitional milk），此階段乳醣，脂肪，與乳清蛋白的成分會增加，免疫球蛋白及總蛋白質濃度會下降，產後第十天大約有一半的母親會開始分泌成熟母乳。

 

乳汁生成第三期會轉變成腺體自控乳汁分泌，成熟母乳的顏色變化很大，且每位母親的脂肪含量不同。

 

母乳組成

能量：成熟母乳：20 kcal/oz (0.67 kcal/mL)；健康的嬰兒第一個月一天約需要110 kcal/kg，第三個月一天約需要95 kcal/kg，六到一歲則每日需要 80 kcal/kg。

蛋白質：初乳中蛋白質濃度1.8 g / dL，蛋白質濃度在接下來的兩到四周內下降到約0.9g / dL的穩定水平。對於年齡小於6個月的全期嬰兒，每日蛋白質需求量約為1.5 g / kg。

乳清與酪蛋白（Whey and casein）：這兩種蛋白質在酸藉由溶解度做區分，乳清可溶解於酸中，但酪蛋白不可，成熟母乳含有中70％乳清，30％酪蛋白；牛奶則含有18％乳清和82％酪蛋白。

母乳中高比例的乳清對嬰兒是好的，主要原因有以下：

1. 乳清相對於酪蛋白更容易消化，使胃排空更快速。
2. 乳清中含有低濃度的phenylalanine, tyrosine,和methionine，這些胺基酸可能會干擾大腦發育；含有高濃度的cystine和 taurine，這些胺基酸是膽汁共軛和腦發育所需。
3. 乳清中主要含有alpha-lactalbumin，牛奶則含有beta-lactoglobulin，牛奶容易導致過敏和腹絞痛。
4. 乳清中含有較多乳鐵蛋白，溶菌酶和分泌型免疫球蛋白A（Lactoferrin, lysozyme, and secretory immunoglobulin），這些可以增加身體免疫系統防禦能力。

核甘酸（Nucleotides）：核苷酸對於胃腸道的正常發育，成熟和修復是重要的。

脂肪：佔母乳中大約50％的熱量，是主要的能源。含有長鏈脂肪酸像是arachidonic acid與 docosahexaenoic acid，是必需脂肪酸linoleic與 linolenic acids的衍生物，與認知，生長和視力相關。

碳水化合物：母乳中主要由乳糖組成，其中一小部分由寡糖組成。乳糖可以改善礦物質的吸收，寡糖可以模仿特定的細菌抗原受體的結構對嬰兒的防禦系統是很重要。

礦物和微量元素：透過哺乳，身體中的鈣磷相對恆定，母乳的礦物質與消化蛋白結合，並且以復合和離子狀態存在，使得它們比牛奶更容易被身體利用。

維生素：母親維生素缺乏可導致母乳中維生素的濃度較低，膳食補充可以改變這個情況。母乳中維生素K與D含量低，純素飲食的母親可能缺乏水溶性維生素B12。

世界衛生組織建議前六個月嬰兒的營養以母乳即可，之後搭配副食品，可以持續餵母乳至兩歲以上，餵母乳有幾個好處，與配方乳相比較為經濟，易於消化與吸收，含有嬰兒所需的營養，增強抵抗力，幫助腦部發育。

嬰兒在吸吮的過程，可以促進上下顎、嘴唇及雙頰的肌肉發達，也可以藉由貼近母親胸口，增近親子親密關係。

對媽媽來說，哺乳每日會消耗五百至七百卡的熱量，可以幫助母親恢復身材，降低媽媽罹患乳癌比例。

新手媽媽常常不了解嬰兒的需求，認為嬰兒哭就是想要吃東西，事實上，嬰兒部會說話因此哭可能代表很多涵義，像是尿布濕了，想要別人抱等等，嬰兒想吃的舉動有蠕動、吐舌、嘟嘴、舔唇、吸手、還有主動轉頭尋乳的表現。

媽媽如何判斷乳汁對嬰兒是否足夠可以從幾個部分來觀察：

1. 體重：頭三個月，一個月長半公斤到一公斤，或 每週成長至少125公克，即表足夠。
2. 尿布濕的程度：五天大的寶寶一天排尿少於六次，且顏色很深。或是五天大的寶寶兩天沒有解大便。

圖二　新生寶寶哺乳與排泄參考表　圖片來源：國民健康署母乳哺育教戰手冊

Reference：

1. 哺乳問題的診斷與治療 圖解指南 王淑芳副教授編譯
2. UpToDate-Nutritional composition of human milk for full-term infants
3. UpToDate-Breastfeeding: Parental education and support
4. 衛生福利部國民健康署　孕產婦關懷網站http://mammy.hpa.gov.tw/（這個網站很棒唷！推薦給各位媽媽們！也可以下載國民健康署母乳哺育教戰手冊唷！）